N-acetilcistein (NAC): Istraživanje o prednostima za mentalno zdravlje

N-acetilcistein (NAC), oblik aminokiseline cistein, široko se koristi u hitnoj medicini za liječenje osoba koje predoziraju acetaminofenom ili paracetamolom. Placebom kontrolirane studije istraživale su učinkovitost NAC-a kao liječenja velikog depresivnog poremećaja, bipolarnog poremećaja, shizofrenije, trihotilomanije i drugih poremećaja kontrole impulsa te poremećaja upotrebe supstanci. NAC se općenito dobro podnosi u dozama koje se koriste za liječenje psihijatrijskih poremećaja, međutim neki pacijenti prijavljuju mučninu, povraćanje, žgaravicu, osip i vrućicu. Studije koje istražuju prednosti NAC-a za velike psihijatrijske poremećaje izvještavaju o mješovitim nalazima. Ovaj članak će dati sažetak najvažnijih istraživanja.

N-acetilcistein (NAC): Mehanizam djelovanja

NAC vraća razinu glavnog tjelesnog antioksidansa glutationa, molekule koja igra bitnu ulogu u uklanjanju toksičnih reaktivnih molekula kisika (tj. "slobodnih radikala") čime se smanjuje unutarstanična oštećenja uzrokovana ovim visoko reaktivnim molekulama. NAC također smanjuje serumske razine proupalnih citokina kao što su IL-6 i faktor nekroze tumora - alfa, koji su uključeni u patogenezu shizofrenije, bipolarnog poremećaja i depresivnog raspoloženja. NAC povećava razinu cisteina koji zauzvrat modulira sintetičke puteve glutamata i dopamina i stimulira oslobađanje dopamina. 

NAC, veliki depresivni poremećaj (MDD) i bipolarni poremećaj

Meta-analiza i sustavni pregled placebom kontroliranih studija o NAC-u u depresivnom raspoloženju kod osoba s dijagnozom velikog depresivnog poremećaja, bipolarnog poremećaja i drugih psihijatrijskih poremećaja identificirali su pet placebom kontroliranih studija koje su ispunile kriterije uključivanja za veličinu i metodološku strogost (ukupno 574 sudionika). Pojedinci s depresivnim raspoloženjem u kontekstu različitih psihijatrijskih poremećaja doživjeli su umjereno poboljšane simptome depresivnog raspoloženja i poboljšano globalno funkcioniranje kao odgovor na monoterapiju NAC nakon 12 do 24 tjedna. U 16-tjednoj dvostruko slijepoj pomoćnoj studiji (252 sudionika) odrasli s dijagnozom velikog depresivnog poremećaja randomizirani su na NAC u odnosu na placebo dok su uzimali uobičajeni antidepresiv. Do 16. tjedna (ali ne i 12. tjedna) stope odgovora i remisije bile su veće u skupini NAC. Pojedinci u NAC skupini prijavili su veće stope gastrointestinalne nelagode. 

U 6-mjesečnom dvostruko slijepom pomoćnom ispitivanju (75 sudionika) odrasli s bipolarnim poremećajem nasumično su primali NAC 2000 mg/dan u odnosu na placebo dok su nastavili svoje uobičajeno liječenje. Pojedinci koji su primali NAC doživjeli su značajno i trajno smanjenje simptoma depresivnog raspoloženja i poboljšano globalno funkcioniranje u usporedbi s placebo skupinom. Poboljšanja su izgubljena mjesec dana nakon prekida NAC-a. U dvomjesečnoj otvorenoj fazi randomizirane placebom kontrolirane studije 149 umjereno depresivnih osoba s dijagnozom bipolarnog poremećaja liječeno je NAC (1 gm BID). Krajem studije simptomi depresivnog raspoloženja značajno su se smanjili, a pokazatelji funkcioniranja i kvalitete života poboljšali su se. U kasnijoj dvostruko slijepoj placebom kontroliranoj studiji koju su proveli isti autori 149 stabilnih bipolarnih pacijenata randomiziranih na NAC (2 g/dan) u odnosu na placebo dok su nastavili liječenje, kao i obično, nije imalo značajne razlike u stopama recidiva ili mjerama ishoda funkcioniranja ili kvalitete života. Na krajnjoj točki studije rezultati simptoma ostali su niski i došlo je do minimalnih promjena u mjerama ishoda u NAC i placebo skupinama. 

U nedavno objavljenoj 16-tjednoj dvostruko slijepoj pomoćnoj studiji (181 sudionik) odrasli s bipolarnim poremećajem s trenutnom akutnom depresivnom epizodom randomizirani su da primaju NAC 2000 mg/dan, NAC s nutritivnim lijekovima ili placebo dok su nastavili svoj uobičajeni režim psihotropnih lijekova. Kombinirani tretman sastojao se od NAC plus 16 tvari za koje se zna da imaju blagotvorne učinke na funkciju mitohondrija, uključujući l-karnitin, ubikinon (koenzim Q10), alfa lipoičnu kiselinu (ALA) i ko-faktore potrebne za normalnu funkciju mitohondrija. Na kraju studije nisu pronađene razlike između skupina u težini bipolarnog depresivnog raspoloženja mjereno Montgomery-Åsbergovom ljestvicom ocjene depresije (MADRS). Međutim, 20 tjedana nakon prekida liječenja, pojedinci u skupini s kombiniranim liječenjem zabilježili su značajno veće kliničko poboljšanje u odnosu na placebo skupinu. Autori su ovaj nalaz protumačili kao moguće odgođenu korist protokola kombiniranog liječenja ili kliničko poboljšanje nakon prekida liječenja. 

NAC i shizofrenija

Kao i kod bipolarnog poremećaja, osobe sa shizofrenijom mogu imati relativno veći oksidativni stres u usporedbi sa zdravim pojedincima. Razina oksidativnog stresa može biti u korelaciji s promjenama u membranama neuronskih stanica i mitohondrijskom disfunkcijom koje određuju ozbiljnost simptoma kod osoba s dijagnozom shizofrenije. Pojedinci sa shizofrenijom također mogu imati smanjenu razinu glutamata u prefrontalnom korteksu. Dodatak NAC može smanjiti ozbiljnost psihotičnih simptoma smanjenjem ukupnog oksidativnog stresa i povećanjem razine glutamata u CNS-u. U velikoj 6-mjesečnoj dvostruko slijepoj pomoćnoj studiji (140 sudionika) odrasli kojima je dijagnosticirana shizofrenija otporna na liječenje nasumično su primali NAC 1000 mg dva puta dnevno u odnosu na placebo dok su nastavili uzimati antipsihotične lijekove. Pojedinci u NAC skupini doživjeli su umjereno poboljšanje negativnih simptoma (npr. apatija, nedostatak misli, socijalno povlačenje), poboljšanja u globalnom funkcioniranju i smanjenje abnormalnih nehotičnih pokreta (tj. ekstrapiramidalnih simptoma uzrokovanih njihovim antipsihoticima). Pojedinci koji su primali pomoćni NAC pokazali su poboljšanu brigu o sebi, veću društvenu interakciju i motivaciju te stabilnije raspoloženje. Kao i u studiji o bipolarnom poremećaju poboljšanja su izgubljena mjesec dana nakon prekida NAC-a. Značajno je da je prije ispitivanja 60% ispitanika djelomično reagiralo na produljeno ispitivanje klozapina, atipičnog antipsihotika koji se smatra najučinkovitijim liječenjem shizofrenije otporne na liječenje.

Poremećaji NAC i kontrole impulsa

Nalazi malih kliničkih ispitivanja podržavaju da NAC može biti koristan za poremećaje kontrole impulsa, uključujući trihotilomaniju i patološko kockanje. Nalazi studija slučaja i malih placebom kontroliranih studija sugeriraju da NAC 600 mg do 2400 mg/dan može ublažiti simptome kompulzivnog povlačenja kose (trihotilomanija), grickanja noktiju i branja kože. Ispitanici s dijagnozom patološkog kockanja koji su odgovorili na NAC 1800 mg/dan u 8-tjednoj otvorenoj studiji randomizirani su da primaju NAC 1800 mg u odnosu na placebo u naknadnoj placebom kontroliranoj studiji koja se nastavila još 6 tjedana. Do kraja studije, 83% ispitanika u NAC skupini bilo je odgovorilo, naspram samo 28% ispitanika u skupini koja je primala placebo. 

NAC, Zlouporaba supstanci i ovisnost

Mnoge studije na životinjama i ljudima istraživale su ulogu NAC u liječenju zlouporabe supstanci i ovisnosti. Mehanizam djelovanja povezan je s obnavljanjem normalnih glutamatergičnih putova koji su postali neuravnoteženi kroničnom upotrebom tvari koje utječu na dopamin i druge neurotransmitere. U maloj otvorenoj studiji (24 sudionika) odrasli s dijagnozom poremećaja upotrebe kanabisa liječeni NAC 2400 mg/dan izvijestili su o smanjenju dnevne upotrebe kanabisa i smanjenju kompulzivne upotrebe kanabisa. U maloj placebom kontroliranoj studiji (29 sudionika) odrasli ovisni o nikotinu randomizirani na NAC 2400 mg/dan u odnosu na placebo prijavili su ekvivalentno i neznačajno smanjenje pušenja. Nalazi druge male 6-mjesečne studije sugeriraju da NAC 1200 mg/dan može smanjiti štetne učinke nikotina na DNK potencijalno smanjujući rizik od raka kod kroničnih pušača. 

NAC i opsesivno-kompulzivni poremećaj

Pretpostavljeno je da ozbiljnost simptoma kod osoba s opsesivno-kompulzivnim poremećajem može biti povezana s ukupnim oksidativnim stresom. Do danas je objavljeno samo jedno izvješće o slučaju na NAC kao tretman OCD-a. U tom slučaju prijavite da je osoba s teškim refraktornim OCD-om na liječenje liječena NAC 3g/dan dodatkom fluvoksaminu doživjela značajno trajno poboljšanje kompulzija i opsesija. 

Novi nalazi NAC i prednosti mentalnog zdravlja

Oksidativni stres može biti čest temeljni čimbenik koji doprinosi patogenezi različitih psihijatrijskih poremećaja uključujući bipolarni poremećaj, poremećaje kontrole impulsa, shizofreniju i poremećaje upotrebe supstanci. Novi nalazi podržavaju da dodatak NAC smanjuje ozbiljnost simptoma kod ovih poremećaja putem različitih mehanizama, uključujući obnavljanje glavnog antioksidansa u tijelu glutation, smanjenje serumske razine proupalnih citokina i moduliranje biosintetskih puteva glutamata i dopamina. Iako su nalazi nedosljedni, akumulirani dokazi podržavaju da suplementacija NAC ima blagotvorne učinke na bipolarni poremećaj, shizofreniju, poremećaje kontrole impulsa i poremećaje upotrebe supstanci. Nalazi nedavno objavljene studije sugeriraju da suplementacija NAC može rezultirati odgođenim koristima nakon prekida liječenja, kada se primjenjuje u kombinaciji odabranih nutrijenata. Potrebne su velike placebom kontrolirane studije kako bi se potvrdili ovi preliminarni nalazi, odredile optimalne doze NAC za različite psihijatrijske poremećaje i dalje istražile dodatne primjene NAC-a u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja, antipsihoticima i drugim nutritivnim lijekovima usmjerenim na smanjenje oksidativnog stresa i optimizaciju mitohondrijske funkcije. 

Reference:

1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, et al. 3-nitrotirozin i glutation antioksidativni sustav u bolesnika u ranim i kasnim stadijima bipolarnog poremećaja. J Psihijatrija Neurosci. 2009; 34:263-71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM, et al (2019) Randomizirano kontrolirano ispitivanje mitohondrijske terapijske mete za bipolarnu depresiju: mitohondrijski agensi, N-acetilcistein i placebo. BMC Med. 25; 17 (1) :18. 
3. Berk M, Copolov D, Dean O i sur. N-acetil cistein kao prekursor glutationa za shizofreniju - dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje. Biološka psihijatrija. 2008; 64:361 —8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2011) Učinkovitost N-acetilcisteina kao dodatnog liječenja bipolarne depresije: otvoreno ispitivanje. J Disord utjecaja. 2011. prosinac; 135 (1-3): 389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2012) Održavanje liječenja N-acetil cisteinom za bipolarni poremećaj: dvostruko slijepo randomizirano placebo kontrolirano ispitivanje. BMC Med. 2012. 14. kolovoza; 10:91.
6. Berk M, Copolov DL, Dean O i sur. N-acetil cistein za depresivne simptome kod bipolarnog poremećaja - dvostruko slijepo randomizirano placebo kontrolirano ispitivanje. Biol psihijatrija. 2008; 64:468 —75. 
7. Berk M, Jeavons S, Dean O i sur. Stvari koje grizu nokte? Učinak N-acetil cisteina na grickanje noktiju. CNS Spectr. 2009; 14:357-60. 
8. Berk M, Munib A, Dean O i sur. Kvalitativne metode u ranim faznim ispitivanjima lijekova: podaci i metode iz ispitivanja N-acetil cisteina u shizofreniji. J Clin Psihijatrija. 2010. 1. rujna; 
9. Berk M, Ng F, Dean O i sur. Glutation: nova meta liječenja u psihijatriji. Trendovi Pharmacol Sci. 2008; 29:346 —51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, i sur. Meta-analiza odnosa doze i odgovora SSRI-a u opsesivno-kompulzivnom poremećaju. Mol psihijatrija. 2010; 15:850 —5. 
11. Carlsson A. Neurokemijski sklop shizofrenije. Farmakopsihiatrija. 2006; 39 (dodatak 1): S10—4. 
12. Carter CJ. Geni osjetljivosti na shizofreniju konvergiraju se na međusobno povezanim putovima povezanim s glutamatergičkim prijenosom i dugotrajnim potenciranjem, oksidativnim stresom i održivošću oligodendrocita. Schizophr Res. 2006; 86:1—14. 
13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A i sur. Korelacija između razine TBARS-a izazvane peroksidacijom lipida i ozbiljnosti bolesti u opsesivno-kompulzivnom poremećaju. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2009; 33:363 —6. 
14. Dinan TG. Upalni markeri u depresiji. Curr Opin psihijatrija. 2009; 22:32 —6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC i sur. Mononuklearni fagocitni sustav i njegove upalne mreže citokina u shizofreniji i bipolarnom poremećaju. Stručnjak Rev. Neurother. 2010; 10:59 —76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J. Učinak N-acetilcisteina na oslobađanje dopamina posredovano amfetaminom u strijatalnim kriškama mozga štakora pomoću tekuće kromatografije visokih performansi reverzne faze ionskih parova. Biomed Chromatogr. 2009; 23:658 —64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil cistein, agens koji modulira glutamat, u liječenju patološkog kockanja: pilot studija. Biološka psihijatrija 2007; 62:652 —7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetilcistein, modulator glutamata, u liječenju trihotilomanije: dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija. Arch Gen Psihijatrija. 2009; 66:756 —63. 
19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ i sur. N-acetilcistein (NAC) kod mladih korisnika marihuane: otvorena pilot studija. Ja sam ovisnik o J. 2010; 19:187-9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S i sur. Učinci N-acetil-L-cisteina na smanjenje prijenosnika dopamina u mozgu kod majmuna liječenih metamfetaminom. Ann N Y Acad Science. 2004; 1025:231 —5. [PubMed] [Google Scholar]
21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T i sur. Oksidativna smrt neurona uzrokovana inhibicijom unosa glutamata u kultiviranim hipokampalnim neuronima. J Neurosci Res. 2003; 71:679 —88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, i sur. Modulacija [3H] oslobađanja dopamina glutationom u striatalnim kriškama miša. Neurochem Res. 2007; 32:1357 —64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P i sur. Uloga razmjene cistina-glutamata u ovisnosti o nikotinu kod štakora i ljudi. Biološka psihijatrija. 2009; 65:841 —5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B i sur. Povećanje N-acetilcisteina u refraktornom opsesivno-kompulzivnom poremećaju inhibitora ponovne pohrane serotonina. Psihofarmakologija (Berl) 2006; 184:254-6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R i sur. Sigurnost i podnošljivost N-acetilcisteina u osoba ovisnih o kokainu. Ja sam ovisnik o J. 2006; 15:105 —10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S i sur. Je li želja za kokainom smanjena N-acetilcisteinom? Am J Psihijatrija. 2007; 164:1115 —7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S i sur. Otvoreno ispitivanje N-acetilcisteina za liječenje ovisnosti o kokainu: pilot studija. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2007; 31:389-94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY i sur. Glutamatergična (N-metil-D-aspartatni receptor) hipofrontalnost u shizofreniji: Premalo soka ili pogrešno ožičen mozak? Mol Pharmacol. 2010; 77:317-26. 
29. Odlaug BL, Grant JE. N-acetil cistein u liječenju poremećaja njege. J Clin psihofarmakol. 2007; 27:227 —9. 
30. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S i sur. Razine selena i malondialdehida u plazmi u serumu i aktivnosti antioksidativnih enzima u bolesnika s opsesivno-kompulzivnim poremećajem. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2009; 33:62-5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S i sur. Učinci oralne primjene N-acetil-L-cisteina: studija s više biomarkera kod pušača. Biomarkeri epidemiola raka Prethodna 2002; 11:167-75.