DHEA, testosteron i kognitivno zdravlje povezano s dobi

Dehidroepiandrosteron (DHEA) je prekursor testosterona i drugih androgenih hormona i ima mnoge važne uloge u fiziologiji, uključujući modulaciju spoznaje, apetita i seksualnog ponašanja. Serumske razine DHEA i njegovog sulfata DHEA-S postupno opadaju sa starenjem i dosežu najnižu razinu u 7. desetljeću. Postupni pad razine DHEA u serumu rezultira smanjenom sintezom testosterona, što je povezano s različitim fizičkim, emocionalnim i kognitivnim simptomima kao što su umor, gubitak težine, depresivno raspoloženje, razdražljivost i problemi s pamćenjem. Ovi simptomi su uzrokovani smanjenjem blagotvornih učinaka testosterona na različite dijelove mozga koji moduliraju kognitivne i emocionalne funkcije, uključujući amigdalu i hipotalamus. 

Studije na životinjama utvrdile su da egzogeni DHEA i DHEA-S imaju blagotvorne učinke na imunološki i kardiovaskularni sustav. Oba prohormona također imaju neuroprotektivno, antioksidativno i protuupalno djelovanje u mozgu, potiču neurogenezu i povećavaju sintezu i oslobađanje kateholaminskih neurotransmitera norepinefrina i dopamina. DHEA se široko koristi u zapadnoj medicini za samoliječenje pada kognitivnog funkcioniranja povezanog s normalnim starenjem. 

Što istraživanje ima da kaže o DHEA i kognitivnoj funkciji?

Mnoge studije izvijestile su o poboljšanjima radne memorije, vizualne svijesti, vizuomotorne spretnosti i pažnje kod zdravih odraslih osoba kao odgovor na DHEA. Ovi blagotvorni učinci mogu biti posredovani kortikalnom plastičnošću izazvanom DHEA-om koja pojačava neuronske procese u osnovi vizualne pažnje. Međutim, nalazi istraživanja o učincima DHEA na pamćenje kod zdravih i kognitivno oštećenih odraslih osoba nisu dosljedni. DHEA može poboljšati pamćenje u starijih bolesnika koji imaju nisku razinu DHEA u serumu više nego u mlađih odraslih osoba s normalnom razinom DHEA. 

U malom kliničkom ispitivanju na ljudima (N = 10) odrasli muškarci koji su primijenili DHEA 500 mg doživjeli su značajno povećanje sna brzog pokreta očiju (REM) ubrzo nakon početka sna. Ovo otkriće sugerira da neurosteroidne promjene u mozgu izazvane DHEA imaju učinke na GABA (gama-aminomaslačna kiselina). Zapravo, DHEA se veže i na receptore γ-aminomaslačne kiseline (GABA) i na receptore N-metil-D-aspartata (NMDA), međutim, nije jasno jesu li ti afiniteti receptora povezani s njegovim učincima koji poboljšavaju kognitivno poboljšanje. 

Sustavni pregled i meta-analiza nisu pronašli podršku za DHEA kao kognitivni pojačivač kod zdravih starijih osoba. Značaj nalaza bio je ograničen činjenicom da su samo tri studije ispunile kriterije uključivanja, sve pregledane studije trajale su 3 mjeseca ili kraće, a testirane doze kretale su se samo između 25 i 50 mg. Zasebni sustavni pregled i meta-analiza otkrili su da osobe s Alzheimerovom bolešću imaju konstantno niske razine DHEA-S u serumu, ali normalne razine DHEA. Autori tvrde da je ovaj nalaz u skladu s ulogom DHEA kao supstrata za sintezu DHEA-S i da aktivnost sulfataze ili drugih molekularnih mehanizama biokonverzije DHEA-S može biti narušena kod osoba s Alzheimerovom bolešću. Pad razine DHEA-S u serumu može biti povezan s različitim fazama progresije ili razinama ozbiljnosti Alzheimerove bolesti, tako da niže razine DHEA-S predisponiraju za ozbiljnije kognitivne poremećaje. Potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdilo pružaju li razine DHEA-S pouzdan dijagnostički alat za rizik od Alzheimerove bolesti. 

U 6-mjesečnoj randomiziranoj placebom kontroliranoj studiji bez liječenja muški bolesnici s Alzheimerovom bolešću randomizirani su na samo DHEA (50 mg dva puta dnevno) u odnosu na placebo. Nakon 3 mjeseca skupina DHEA pokazala je trend prema superiornim kognitivnim performansama u usporedbi s placebo skupinom koja je trajala do kraja studije. U maloj četverotjednoj otvorenoj studiji, 7 osoba s multiinfarktnom demencijom koje su primale dnevnu intravensku primjenu 200 mg DHEA-S pokazalo je značajno povećanje razine DHEA-S u serumu i CSF, poboljšanje aktivnosti svakodnevnog života i rjeđe emocionalne poremećaje. Značaj nalaza obje studije ograničen je njihovom malom veličinom. 

Niže razine cirkulirajućeg testosterona kod starijih muškaraca povezane su s povećanim rizikom od razvoja Alzheimerove bolesti. U 6-mjesečnoj dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, 16 muškaraca s Alzheimerovom bolešću i 22 zdrava odrasla muškarca randomizirano je da primaju testosteron 75 mg (u obliku dermalnog gela) naspram placeba zajedno sa svojim uobičajenim lijekovima. Globalna kvaliteta života poboljšala se i kod dementiranih skupina i kod zdravih kontrola. Na kraju studije nisu pronađene značajne razlike u skupinama, međutim pacijenti s blago demencijom koji su primali testosteron imali su manji pad vizualno-prostornih sposobnosti.

Nuspojave i sigurnosne zabrinutosti DHEA i testosterona

Egzogeni DHEA i testosteron povezani su sa sigurnosnim problemima. Blaga nesanica rijetka je nuspojava DHEA, koju treba dozirati ujutro. Razborito je izbjegavati DHEA kada postoji povijest benigne hipertrofije prostate ili raka prostate. Dodatak testosterona može povećati rizik od kardiovaskularnih bolesti, moždanog udara i raka prostate. Pametno je posavjetovati se sa svojim liječnikom prije početka DHEA ili testosterona.

Obećavajući početak, ali potrebno je više studija

Potrebne su velike prospektivne placebom kontrolirane studije kako bi se dodatno okarakterizirali potencijalni kognitivni učinci DHEA i kod zdravih pojedinaca i kod osoba s Alzheimerovom bolešću ili multiinfarktnom demencijom kako bi se odredile sigurne, optimalne strategije doziranja.

Reference:

1. Martínez-Mota, L., Odnos između nedostatka androgena i oštećenja pamćenja u starenju i Alzheimerovoj bolesti. Actas Esp Psiquiatr, 2017. 45 (5): str. 227-47.
2. Friess, E., et al., Primjena DHEA povećava brzo spavanje pri pokretu očiju i snagu EEG -a u frekvencijskom rasponu sigma. Američki časopis za fiziologiju-endokrinologiju i metabolizam, 1995. 268 (1): str. E107-E113.
3. Nguyen, T.-V., et al., Dehidroepiandrosteron utječe na radnu memoriju oblikujući kortiko-hipokampalnu strukturnu kovarijancu tijekom razvoja. Psihoneuroendokrinologija, 2017. 86: str. 110-121.
4. Evans, JG., et al., Dodatak dehidroepiandrosterona (DHEA) za kognitivne funkcije kod zdravih starijih osoba. Cochrane baza podataka sustavnih pregleda, 2006 (4).
5. Pan, X., et al., Dehidroepiandrosteron i dehidroepiandrosteron sulfat u Alzheimerovoj bolesti: sustavni pregled i meta-analiza. Granice u neuronauci u starenju, 2019. 11: str. 61.
6. Wolkowitz, O.M., et al., DHEA liječenje Alzheimerove bolesti: randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija. Neurologija, 2003. 60 (7): str. 1071-1076.
7. Azuma, T., et al., Učinak primjene dehidroepiandrosteron sulfata pacijentima s multiinfarktnom demencijom. Časopis neuroloških znanosti, 1999. 162 (1): str. 69-73.
8. Lv, W., et al., Niska razina testosterona i rizik od Alzheimerove bolesti kod starijih muškaraca: sustavni pregled i meta-analiza. Molekularna neurobiologija, 2016. 53 (4): str. 2679-2684.
9. Ford, A.H., et al., Spolni hormoni i incidentna demencija kod starijih muškaraca: Studija o zdravlju muškaraca. Psihoneuroendokrinologija, 2018. 98: str. 139-147.
10. Lu, P.H., et al., Učinci testosterona na kogniciju i raspoloženje kod muških bolesnika s blagom Alzheimerovom bolešću i zdravih starijih muškaraca. Arhiva neurologije, 2006. 63 (2): str. 177-185.
11. Sheridan, PJ. Androgeni receptori u mozgu: što mjerimo? Endocr Rev. 1983; 4 (2): 171-8.