Resveratrol: snažan antioksidans koji bi mogao koristiti mentalnom zdravlju

Što je Resveratrol?

Resveratrol (RSV) je prirodni polifenol koji funkcionira kao fitoestrogen. Nalazi se u bobicama, orašastim plodovima, grožđu i drugim biljnim izvorima koji se široko koriste u azijskoj medicini. Akumulirani nalazi istraživanja iz ispitivanja na životinjama i ljudima potvrđuju da resveratrol može imati blagotvorne učinke na razne medicinske i psihijatrijske poremećaje posredovane protuupalnim i antioksidacijskim učincima , međutim nalazi većine kliničkih ispitivanja na ljudima ograničeni su nedostacima dizajna studije i malom veličinom uzorka. Budući da resveratrol može rezultirati sličnim promjenama u ekspresiji gena izazvanim ograničenjem kalorija, istražuje se zbog njegovih potencijalnih učinaka na produljenje životnog vijeka, međutim nalazi studija neljudskih primata nisu dosljedni. 

Kako djeluje resveratrol?

Blagotvorni učinci resveratrola na raspoloženje, anksioznost i kognitivne funkcije mogu biti posredovani različitim mehanizmima. Akumulirani nalazi istraživanja podržavaju da resveratrol ima zaštitne učinke protiv neurodegenerativnih bolesti i može usporiti brzinu napredovanja kognitivnih simptoma. Nalazi studija na životinjama ukazuju na to da resveratrol može imati neuroprotektivne učinke na Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest, multiplu sklerozu, Alzheimerovu bolest i druge neurodegenerativne bolesti. Nalazi in vivo studija ukazuju na to da su antidepresivi i anksiolitički učinci izazvani resveratrolom posredovani inhibicijom fosfodiesteraze 4. Nedavno objavljena studija izvijestila je da je resveratrol spriječio i poništio oksidativno oštećenje proteina i lipida u mnogim regijama mozga u životinjskom modelu manije. Blagotvorni učinci resveratrola na Alzheimerovu bolest mogu biti posredovani njegovom ulogom u smanjenju rizika od metaboličkog sindroma što rezultira smanjenom upalom u tijelu i mozgu, vazodilatacijom cerebralnih arterija i izravnim neuroprotektivnim učincima na regije mozga u medijalnom korteksu i hipotalamusu. Konačno, resveratrol inducira epigenetske promjene u DNK koje mogu smanjiti rizik od razvoja različitih vrsta kroničnih bolesti.

Kako Resveratrol može koristiti kognitivnoj funkciji?

Akumulirajući nalazi kliničkih ispitivanja na životinjama i nekoliko ljudi doveli su do povećanog interesa za resveratrol za poboljšanje kognitivne funkcije kod zdravih odraslih osoba i kao potencijalno liječenje Alzheimerove bolesti i drugih degenerativnih neuroloških poremećaja.

Dosadašnji nalazi studija o kognitivnim učincima resveratrola i drugih fitoestrogena u zdravim populacijama su nedosljedni, što možda odražava razlike u doziranju, trajanju studije i testovima koji se koriste za procjenu kognitivne funkcije. Zdravi muškarci koji su primali kratkotrajno liječenje resveratrolom (250 do 500 mg) doživjeli su povećanje cerebralnog protoka krvi ovisno o dozi, ali nisu doživjeli poboljšanja kognitivne funkcije. U 4-tjednoj studiji zdrave odrasle osobe liječene resveratrolom od 500 mg izvijestile su o značajnom smanjenju umora, ali bez promjena u kognitivnim performansama. U 26-tjednoj studiji, zdrave starije odrasle osobe s prekomjernom tjelesnom težinom liječene kombiniranim režimom resveratrola i kvercetina doživjele su poboljšanja u pamćenju i utvrđeno je da imaju poboljšanu funkcionalnu povezanost u hipokampusu i veći metabolizam glukoze u mozgu. Resveratrol može imati učinke za poboljšanje kognitivnih sposobnosti kod zdravih starijih odraslih osoba. Sustavni pregled 23 randomizirana kontrolirana ispitivanja otkrio je mala do srednja poboljšanja kognitivne funkcije u starijih muškaraca i žena u postmenopauzi koji su uzimali resveratrol 150 do 200 mg/dan najmanje 14 tjedana. Poboljšana kognitivna funkcija bila je u korelaciji s poboljšanim cerebralnim protokom krvi.

Polifenoli, uključujući resveratrol i druge, predmet su sve većeg istraživačkog interesa zbog njihove potencijalne uloge u prevenciji Alzheimerove bolesti, međutim, ovaj je rad još uvijek u vrlo ranoj fazi i učinjeno je nekoliko kliničkih ispitivanja na ljudima. U placebom kontroliranom dvostruko slijepom multicentričnom 52-tjednom ispitivanju faze 2 koje je ispitivalo resveratrol na njegovu sigurnost i podnošljivost, pojedinci (N=119) s dijagnozom blage do umjerene Alzheimerove bolesti (AD) randomizirani su na placebo u odnosu na resveratrol. Pojedinci liječeni resveratrolom započeli su s dozom od 500 mg/dan i povećavali se za 500 mg svakih 13 tjedana do najviše 2000 mg/dan. Podaci prikupljeni tijekom studije uključivali su biomarkere AD, volumetrijsku MRI i kliničke ishode. Utvrđeno je da pojedinci u skupini resveratrola imaju sporiji pad razine biomarkera CSF koji mogu odražavati smanjenu akumulaciju amiloid-beta u mozgu. Značajno je da je skupina resveratrola također imala smanjene razine MMP-9, biomarkera povezanog s povećanim rizikom od neurodegenerativnih procesa povezanih s AD. Ovo otkriće sugerira da resveratrol igra izravnu neuroprotektivnu ulogu smanjujući propusnost krvno-moždane barijere za proupalne molekule. Najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina, proljev i gubitak težine. U retrospektivnoj studiji analiza podskupine osoba s AD koji su primali resveratrol u (gore navedenom) ispitivanju faze II pokazala je značajno poboljšanje biomarkera CSF-a i plazme u usporedbi s placebo skupinom te poboljšane ocjene mjerenja aktivnosti svakodnevnog života (ADL). Potrebne su daljnje studije za tumačenje značaja promjena u biomarkerima AD povezanih s resveratrolom.  

Resveratrol i depresija

Istraživanje resveratrola kao potencijalnog liječenja depresivnog raspoloženja je u vrlo ranoj fazi. Nalazi in vivo i studija na životinjama ukazuju na to da resveratrol ima neuroprotektivne učinke protiv patoloških promjena u mozgu posredovanih oksidativnim stresom i upalom koje se mogu manifestirati kao depresivno raspoloženje. Ovi nalazi doveli su do nedavno povećanog interesa za resveratrol kao potencijalni antidepresiv.  

Je li Resveratrol siguran? 

Resveratrol se općenito dobro podnosi u uobičajeno preporučenim dozama. Najčešće nuspojave resveratrola su proljev, mučnina i gubitak težine. Teške nuspojave zabilježene su pri visokim dozama do 2000 mg dva puta dnevno. Nisu zabilježene neželjene interakcije lijekova, međutim poznato je da visoke doze resveratrola inhibiraju enzime citokroma P450 što rezultira potencijalnim interakcijama s mnogim lijekovima. 

Kako izvući maksimum iz suplementacije resveratrolom 

Važno kontinuirano područje istraživanja uključuje razvoj proizvoda s većom bioraspoloživošću kako bi se poboljšali potencijalni korisni učinci resveratrola na tijelo i mozak. Kada se uzimaju sami, potencijalne kognitivne prednosti resveratrola mogu biti ograničene njegovom niskom bioraspoloživošću zbog njegove niske stabilnosti, brze oksidacije pri izlaganju toplini i svjetlosti, niske topljivosti u vodi i visoke brzine unosa u jetru. Nalazi ispitivanja in vivo i ispitivanja na životinjama ukazuju na to da se bioraspoloživost i djelotvornost resveratrola za različite kliničke indikacije mogu povećati ako se uzimaju u kombinaciji s drugim prirodnim proizvodima. Nedavno istraživanje pokazalo je da kombiniranje resveratrola s piperinom značajno povećava bioraspoloživost u mozgu i rezultira povećanim cerebralnim protokom krvi, ali nije poboljšala kognitivne funkcije ili raspoloženje. Potrebna su velika ispitivanja na životinjama i ljudima kako bi se razjasnilo kako genetske razlike, dob, spol, prehrana i varijabilnost mikrobioma utječu na bioraspoloživost resveratrola. Međuindividualne razlike u bioraspoloživosti impliciraju da se minimalna učinkovita doza resveratrola - uzeta samostalno ili u kombinaciji s drugim prirodnim proizvodima ili kao dodatak lijekovima - treba procijeniti od slučaja do slučaja.

U tijeku su napori na poboljšanju bioraspoloživosti resveratrola kroz nove sustave isporuke i polusintetičke derivate, uključujući nanokapsulaciju u lipidnim nanonosporima ili liposomima, nanoemulzije i druge pristupe. Prijavljeni su obećavajući rani nalazi, međutim potrebno je više in vivo studija kako bi se identificirali pristupi koji su prikladni i sigurni za kliničku uporabu. 

Resveratrol je obećavajući spoj 

Resveratrol obećava kao važan budući nefarmakološki tretman mnogih medicinskih i neuropsihijatrijskih poremećaja. Istraživanje resveratrola kao potencijalnog liječenja kognitivnog pada kod Alzheimerove bolesti, drugih neurodegenerativnih bolesti i depresivnog raspoloženja još je u ranoj fazi. Do danas većina istraživačkih dokaza dolazi iz studija na životinjama. Provedeno je samo nekoliko kliničkih ispitivanja na ljudima, uglavnom na zdravim pacijentima. Potrebna su velika, dugotrajna placebom kontrolirana klinička ispitivanja na ljudima kako bi se procijenio sigurnosni profil resveratrola, daljnje karakteriziranje potencijalnih interakcija s drugim prirodnim proizvodima ili lijekovima, identificirali pripravke koji povećavaju bioraspoloživost i odredile optimalne sigurne doze za medicinske i neuropsihijatrijske poremećaje.

Reference:

1. Adeghate E, Donath T, Adem A. (2013) Alzheimerova bolest i dijabetes melitus: imaju li nešto zajedničko? Curr Alzheimer Res.; 10:609 —617. 
2. Amri A, Chaumeil JC, Sfar S, Charrueau C. (2012) Primjena resveratrola: Koje otopine formulacije ograničavaju bioraspoloživost? J Kontrolno izdanje; 158:182-193. 
3. Baur JA, Sinclair DA. (2006) Terapijski potencijal resveratrola: in vivo dokazi. Nat Rev Drug Discov.; 5:493 —506. 
4. Blanchet J, Longpre F, Bureau G, Morissette M, DiPaolo T, et al (2008) Resveratrol, polifenol crnog vina, štiti dopaminergičke neurone kod miševa tretiranih MPTP. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija.; 32:1243 —1250. 
5. Chimento, A., De Amicis, F., Sirianni, R., Stefania, M. i sur. (2019) Napredak u poboljšanju oralne bioraspoloživosti i blagotvornih učinaka resveratrola  J Mol Sci.; 20 (6): 1381.
6. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. (2014) Ograničenje kalorija smanjuje smrtnost povezanu s dobi i sve uzroke kod rezus majmuna. Nat Commun.; 5:3557. 
7. Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. (2014) Pregled nedavnih podataka o metabolizmu, biološkim učincima i toksičnosti resveratrola u ljudi. Mol Nutr Food Res.; 58:7 —21. 
8. De Santi SC, Pietrabissa A, Spisni R, Mosca F, Pacifici GM. (2000) Sulfacija resveratrola, prirodnog spoja prisutnog u vinu, i njegova inhibicija prirodnim flavonoidima. Ksenobiotika; 30:857 —866.
9. Dhakal S, Kushairi N, Phan CW, Adhikari B, Sabaratnam V., et al (2019) Prehrambeni polifenoli: multifaktorska strategija za ciljanje Alzheimerove bolesti. Int J Mol Science.; 20 (20). foto: E5090. 
10. Farhan M, Ullah MF, Faisal M, Farooqi AA, Sabitaliyevich UY, et al (2019) Diferencijalna metilacija i acetilacija kao epigenetska osnova antikancerogene aktivnosti resveratrola. Lijekovi (Basel). 13; 6 (1). foto: E24.
11. Foti Cuzzola V, Ciurleo R, Giacoppo S, Marino S, Bramanti P. (2011) Uloga resveratrola i njegovih analoga u liječenju neurodegenerativnih bolesti: fokus na nedavna otkrića. Ciljevi lijekova CNS Neurol Disord.; 10:849-862. 
12. Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, et al (2011) Poboljšanje bioraspoloživosti resveratrola kombiniranjem s piperinom. Mol Nutr Food Res.; 55:1169 —1176. 
13. Kennedy DO, Wightman EL, Reay JL, Lietz G, Okello EJ, et al (2010) Učinci resveratrola na varijable cerebralnog protoka krvi i kognitivne performanse kod ljudi: dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, unakrsno istraživanje. Ja sam J Clin Nutr.; 91:1590 —1597. 
14. Kim D, Nguyen MD, Dobbin MM, Fischer A, Sananbenesi F, et al (2007) SIRT1 deacetilaza štiti od neurodegeneracije u modelima za Alzheimerovu bolest i amiotrofičnu lateralnu sklerozu. EMBO J.; 26:3169 —3179. 
15. Kumar P, Padi SS, Naidu PS, Kumar A. (2006) Učinak resveratrola na biokemijske promjene i promjene ponašanja izazvane 3-nitropropionskom kiselinom: mogući neuroprotektivni mehanizmi. Behav Pharmacol. 17:485 —492. 
16. La Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, Cameron DW. (2010) Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže i podnošljivost trans-resveratrola 2000 mg dva puta dnevno s hranom, kvercetinom i alkoholom (etanolom) u zdravih ljudi. Clin Pharmacokinet.; 49:449 —454. 
17. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, et al (2012) Utjecaj ograničenja kalorija na zdravlje i preživljavanje rezus majmuna iz studije NIA. Priroda.; 489:318 —321. 
18. Maturitas. 2014. ožujak; 77 (3): 209-20. Fitoestrogeni i kognitivna funkcija: pregled. Soni M1, Rahardjo TB2, Soekardi R2, Sulistyowati Y2, Lestariningsih2, Yesufu-Udechuku A3, Irsan A4, Hogervorst E5.
19. Menegas S, Ferreira CL, Cararo JH, Gava FF, et al (2019) Resveratrol štiti mozak od oksidativnog oštećenja u dopaminergičkom životinjskom modelu manije. Metab Brain Disc.; 34 (3): 941-950.
20. Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. (2012) Miševa i muškaraca: prednosti ograničenja kalorija, vježbanja i mimetike. Starenje Res Rev.; 11:390 —398. 
21. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR, et al (2011) Jaki R. Rapamicin, ali ne i resveratrol ili simvastatin, produžava životni vijek genetski heterogenih miševa. J Gerontol A Biol Sci Med Sciences.; 66:191 —201. 
22. Moussa C, Hebron M, Huang X, Ahn J, Rissman RA., et al (2017) Resveratrol regulira neuro-upalu i inducira adaptivni imunitet kod Alzheimerove bolesti. J Neuroinflamacija. 2017. 3. siječnja; 14 (1) :1. 
23. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, et al (2008) Resveratrol odgađa pogoršanje povezano s godinama i oponaša transkripcijske aspekte ograničenja prehrane bez produljenja životnog vijeka. Ćelija Metab.; 8:157 —168. 
24. Popat R, Plesner T, Davies F, Cook G, Cook M, et al (2013) Studija faze 2 SRT501 (resveratrol) s bortezomibom za bolesnike s recidiviranim i ili refraktornim multiplim mijelomom. Br J Hematol.; 160:714 —717. 
25. Santos AC, Veiga F, Ribeiro AJ. (2011) Novi sustavi isporuke za poboljšanje bioraspoloživosti resveratrola. Expert Opin Drug Deliv. 2011. kolovoz; 8 (8): 973-90. 
26. Shindler KS, Ventura E, Dutt M, Elliott P, Fitzgerald DC, Rostami A. (2010) Oralni resveratrol smanjuje oštećenje neurona u modelu multiple skleroze. J Neurooftalmol.; 30:328 —339. 
27. Smoliga JM, Colombo ES, Campen MJ. (2013) Zdraviji pristup kliničkim ispitivanjima koja procjenjuju resveratrol za primarnu prevenciju bolesti povezanih s dobi u zdravim populacijama. Starenje (Albany NY).; 5:495 —506. 
28. Soni M, White LR, Kridawati A, Bandelow S, Hogervorst E. (2016) Potrošnja fitoestrogena i rizik od kognitivnog pada i demencije: S obzirom na status štitnjače i druge moguće posrednike. J Steroidna biohemija Mol Biol.; 160:67-77.
29. Strong R, Miller RA, Astle CM, Baur JA, de Cabo R, et al (2013) Procjena resveratrola, ekstrakta zelenog čaja, kurkumina, oksalooctene kiseline i trigliceridnog ulja srednjeg lanca na životni vijek genetski heterogenih miševa. J Gerontol A Biol Sci Med Sciences.; 68:6—16. 
30. Sun AY, Wang Q, Simonyi A, Sun GY. (2010) Resveratrol kao terapijsko sredstvo za neurodegenerativne bolesti. Mol Neurobiol.; 41:375 —383. 
31. Zhu X, Li W, Li Y, Xu W, Yuan Y, et al (2019) Antidepresivni i anksiolitički učinci resveratrola: Uključenost inhibicije fosfodiesteraze-4D. Neurofarmakologija. 15; 153:20-31.
32. Turner RS, Thomas RG, Craft S, van Dyck CH, Mintzer J. i sur. (2015) Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje resveratrola za Alzheimerovu bolest.  Neurologija. 2015 20. listopada; 85 (16): 1383-91. 
33. Wang F, Wang J, An J, Yuan G, Hao X, Zhang Y., (2018) Resveratrol ublažava depresivni poremećaj putem transdukcije signala kinaze/cAMP posredovanog izvanstaničnim signalom posredovanom NetRIN1. Mol Med Rep.; 17 (3) :4611-4618.
34. Wightman EL, Haskell-Ramsay CF, Reay JL, Williamson G, Dew T., et al (2015) Učinci kronične suplementacije trans-resveratrola na aspekte kognitivne funkcije, raspoloženja, sna, zdravlja i cerebralnog protoka krvi kod zdravih, mladih ljudi. Br J Nutr. 14; 114 (9): 1427-37.
35. Wightman EL, Reay JL, Haskell CF, Williamson G, Dew TP, Kennedy DO. (2014) Učinci resveratrola samostalno ili u kombinaciji s piperinom na parametre cerebralnog protoka krvi i kognitivne performanse kod ljudi: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, unakrsno ispitivanje. Br J Nutr.; 112:203 —213. 
36. Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A. (2014) Učinci resveratrola na performanse memorije, funkcionalnu povezanost hipokampusa i metabolizam glukoze u zdravih starijih odraslih osoba. J Neurosci.; 34:7862 —7870. 
37. Zaw, T., Howe, P., Wong, R. (2017) Poboljšava li suplementacija fitoestrogena kogniciju kod ljudi? Sustavni pregled. Ann NY Akadska nauka; 1403 (1): 150-163.